王莽掌權(quán)之初，雖然得到了一部分人的擁護(hù)，但也遭到不少人的反對(duì)。王莽進(jìn)京時(shí)曾召請(qǐng)新都相孔休，想任命他為國(guó)師，被孔休杜門(mén)謝絕。大司空彭宣、王崇，光祿大夫龔勝，太中大夫邴漢等也請(qǐng)求乞骸骨，謝官歸里。以后，在他專(zhuān)權(quán)期間，一面大封其親信，多達(dá)395人，一面將劉氏宗族諸侯王32人，王子侯181人廢黜，其代漢野心逐漸暴露。因此，劉氏宗族及、貴族官僚相繼起兵反抗是必然的。居攝元年（公元6年），安眾侯劉崇率百余人攻宛，因人少失敗。
居攝二年（公元7年）九月，東郡太守翟義打出為國(guó)討賊，以安社稷的旗號(hào)，起兵十余萬(wàn)，立嚴(yán)鄉(xiāng)侯劉信為天子，三輔二十三縣十余萬(wàn)人起而響應(yīng)。王莽聞?dòng)嵑?，連忙派關(guān)東甲卒前往鎮(zhèn)壓，鬧得首都周?chē)志o張，直到第二年二月，才將翟義等人的反抗鎮(zhèn)壓下去。
居攝三年（公元8年）九月，期門(mén)郎張充等六人密謀劫殺王莽，擁立楚王，事發(fā)后被誅殺。新朝建立后，反莽活動(dòng)仍沒(méi)有停止。
始建國(guó)元年（公元9年）四月，徐鄉(xiāng)侯劉快率數(shù)千人起兵。真定人劉都等密謀舉兵造反，事泄被誅。這些反莽活動(dòng)，開(kāi)始十分微弱，且被相繼鎮(zhèn)壓下去，但卻表明，劉氏宗族及一部分地主官僚與王莽的矛盾已經(jīng)開(kāi)始激化，在逐漸積累，隨時(shí)如火山一樣爆發(fā)。與此同時(shí)，下層普通百姓的反抗活動(dòng)也層出不窮，讓軍隊(duì)疲于奔命。
王莽改制沒(méi)有解決西漢末年以來(lái)的土地兼并以及流民問(wèn)題。相反，由于他興師動(dòng)眾討伐匈奴和周邊少數(shù)民族，大興土木，還大大加重了老百姓的賦稅、徭役負(fù)擔(dān)，甚至造成成千上萬(wàn)的百姓死于非命。例如征句町時(shí)，王莽發(fā)吏民二十萬(wàn)，因軍糧前后不相及，士卒饑疫，三歲余死者數(shù)萬(wàn)人。人禍加上天災(zāi)，使土地荒蕪，物價(jià)騰貴，米價(jià)由漢文帝時(shí)的每石數(shù)十錢(qián)漲至二千錢(qián)。到王莽末年，更達(dá)到了每斛價(jià)值黃金一斤。天災(zāi)人禍迫使百姓流落他鄉(xiāng)，人相食的慘狀史不絕書(shū)。面對(duì)這種現(xiàn)象，王莽無(wú)計(jì)可施，竟然異想天開(kāi)，派人教流落關(guān)中的饑民“煮木為酪”。這種悲慘的生活，怎么能使百姓不鋌而走險(xiǎn)，揭竿而起呢！
始建國(guó)三年（公元11年），各地百姓苦于新莽政權(quán)頻繁的征伐，相繼棄城郭流亡為盜賊，其中并州（山西大部及河北、內(nèi)蒙一部）等邊境地區(qū)尤甚。
天鳳二年（公元15年），五原（今包頭市西北）、代郡（今河北蔚縣西南）一帶百姓不堪北征匈奴士卒的騷擾，數(shù)千人起而造反，捕盜將軍孔仁經(jīng)過(guò)一年多的圍剿，才將盜賊平定下去。
天鳳四年（公元17年）以后，天下愈亂，盜賊起，各地人民紛紛起而反抗。在這一年，瓜田儀在會(huì)稽長(zhǎng)洲（江蘇蘇州）率眾起義，堅(jiān)持長(zhǎng)達(dá)數(shù)年之久。同年，瑯琊海曲（今山東日照）婦女呂母為被縣宰冤殺的兒子報(bào)仇，率眾攻破縣城，處死縣宰，自稱(chēng)將軍，出沒(méi)于海上，其勢(shì)力迅速發(fā)展到數(shù)萬(wàn)人。呂母是中國(guó)歷史上出現(xiàn)的農(nóng)民起義的第一個(gè)女領(lǐng)袖。
天鳳五年（公元18年），東海（今山東郯城北）人力子都率眾起義，隊(duì)伍迅速發(fā)展到數(shù)萬(wàn)人，活躍于徐州等地，王莽遣使者發(fā)郡國(guó)兵擊之，不能克。在北方，也出現(xiàn)數(shù)十支起義軍，其中較為著名的有銅馬部、青犢部、上江部、城頭子路部等。在南方，有張霸在南郡（今湖北江陵?yáng)|北）的起義、羊牧在江夏（今湖北云夢(mèng)）的起義、秦豐在南郡的起義、王州公在廬江（今安徽廬江西南）的起義。這些義軍人數(shù)不等，少則數(shù)千，多則數(shù)萬(wàn)、數(shù)十萬(wàn)，其活動(dòng)范圍往往跨州連郡，活躍于廣大地區(qū)。
在國(guó)都附近的“三輔”地區(qū)，小股起義也多得不可勝數(shù)。地皇二年（公元21年），三輔盜賊麻起，甚至在長(zhǎng)安城中也有盜賊出沒(méi)，王莽不得不置捕盜都尉官，令執(zhí)法謁者追擊長(zhǎng)安中，建鳴鼓攻賊幡，而使者隨其后。
在當(dāng)時(shí)遍布全國(guó)的起義軍中，有兩支最大的隊(duì)伍，成為農(nóng)民起義的主流，這就是南方的綠林軍和北方的赤眉。
到最后全國(guó)幾乎都在起義，反對(duì)王莽，使王莽如過(guò)街老鼠人人喊打。經(jīng)過(guò)如此，王莽走下皇位，成為逆賊，人人得而誅之。